MELATONINA: ENVEJECIMIENTO Y COVID 19

Darío Acuña Castroviejo, Germaine Escames

Centro de Investigación Biomédica; Parque Tecnológico de Ciencias de la Salud; Universidad de Granada.

dacuna@ugr.es; gescames@ugr.es

La melatonina es una molécula conservada filogenéticamente a lo largo de la evolución. Relacionada inicialmente con la depuración de radicales libres en organismos unicelulares, se asoció posteriormente con la regulación de los procesos rítmicos celulares, dando lugar después a la aparición de una glándula, la pineal, que se encargó entonces de su producción circadiana. Esta producción está controlada por el reloj biológico, un conjunto de 20000 neuronas en los núcleos supraquiasmáticos, que reciben información del fotoperiodo para poner en marcha los ritmos circadianos del organismo incluyendo el de melatonina. La melatonina se produce por la noche, con una acrofase entre 2-4 am, y pasa a la circulación cerebral y sistémica para controlar que los llamados relojes periféricos estén sincronizados con el reloj central. De esta manera, cada célula de cada tejido controla las funciones de división celular, metabolismo, defensa y reparación, incluyendo los ritmos de la actividad del sistema inmunitario, de defensa antioxidante, y de función bioenergética mitocondrial, que se producen en condiciones normales a determinadas horas del día. Esta melatonina pineal es, por tanto, el mensajero de la oscuridad que transporta la información circadiana desde el reloj central a los órganos periféricos y centrales como el cerebro, para sincronizar los diferentes ritmos circadianos puestos en marcha por el reloj central. ¿Y la melatonina extrapineal? Debido al origen filogenético de la melatonina, presenta ya en cianobacterias, la melatonina se producía en dichos organismos y, cuando se establecieron los organismos pluricelulares, cada célula siguió produciendo melatonina a demanda, de manera que, a mayor tasa metabólica, mayor estrés oxidativo y mayor producción de melatonina para contrarrestar dicho estrés y mantener la integridad de la célula. Sabemos hoy en día que la melatonina se produce en la mitocondria, la organela que produce la mayor tasa de radicales libres (un 95% del total de la célula), y que dañan a la propia mitocondria reduciendo OXPHOS y generación de ATP. Por eso la mitocondria produce más o menos melatonina para frenar dicho daño y mantener la homeostasis mitocondrial.

En múltiples modelos de enfermedad, incluyendo sepsis, Parkinson, cáncer, y envejecimiento, hemos demostrado la existencia de tres procesos fisiopatológicos, inflamación, estrés oxidativo y daño mitocondrial. Esos tres mecanismos son la diana de la melatonina, que frena la inmunidad innata inhibiendo las vías de NF-kB e inflamasoma NLRP3; depura radicales libres y potencia la defensa antioxidante endógena, y potencia la bioenergética mitocondrial. En dichos modelos experimentales, la administración de melatonina fue muy efectiva en contrarrestar estos procesos fisiopatológicos, recuperando a los animales del shock séptico y fallo multiorgánico, restaurando la vía dopaminérgica nigroestriatal y normalizando el fenotipo de los ratones (y peces cebra) parkinsonianos, incluso una vez que los síntomas y procesos de neuroinflamación, pérdida de dopamina e inhibición mitocondrial estaban ya presentes. En el caso de envejecimiento, tanto durante el envejecimiento normal como patológico, la administración de melatonina revierte los efectos de la edad sobre el músculo esquelético, evitando la sarcopenia y reduciendo el índice de fragilidad a valores de animales jóvenes.

            A partir de éstos y muchos otros datos experimentales, decidimos empezar a evaluar el uso clínico de la melatonina en estas patologías. Iniciamos un ensayo clínico en fase II en pacientes de sepsis en la UCI hospitalaria (EudraCT 2008-006782-83), administrando melatonina intravenosa (por medio de una formulación patentada por nosotros), obteniendo los mismos resultados que en los modelos experimentales: se redujo la mortalidad del 25% normal en estos pacientes al 0%, y la estancia hospitalaria en un 40%. Al iniciar los procesos para continuar con un ensayo en fase III en pacientes con sepsis, apareció la pandemia derivada de la infección por SARS-CoV-2. Cuando se observó que la muerte de los pacientes con covid-19 en la UCI sufren un proceso de insuficiencia respiratoria, estrés oxidativo e inflamación agudos, que lleva a la muerte de dichos pacientes por sepsis, decidimos poner en marcha un ensayo clínico en fase II en dichos pacientes (EudraCT 2020-001808-42), debido a la potente actividad antioxidante y antiséptica de la melatonina, administrando ésta también por vía intravenosa. Hay que tener en cuenta que la vía oral de la administración de melatonina en estos pacientes no tiene efecto, debido a los problemas de absorción y mala biodisponibilidad, por lo que la vía iv es la de elección. Hicimos también otros ensayos clínicos, como el de aplicación de un gel de melatonina tópico por vía oral para la mucositis (formulación también patentada por nosotros) inducida por la radio y quimioterapia en pacientes de cáncer de cabeza y cuello (EudraCT 2015-001534-13), con unos resultados excelentes, estando actualmente en marcha los procesos para un ensayo clínico fase III.

En resumen, hemos demostrado en experimentación la producción, biodisponibilidad, vías de administración, así como las dianas terapéuticas de melatonina, y ya estamos pasando a su aplicación clínica con unos resultados que la hacen de extraordinaria importancia en patologías severas para las cuales no hay tratamiento actual.

Referencias:

Acuña-Castroviejo D y colbs. Age 2012; 34:681-692

Escames G y colbs. Human Genetics 2012;313:167-173

García JA y colb. Faseb J 2015; fj.15-273656

Sayed R y colbs. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2018; 73:1330-1338

Rodríguez-Rubio M y colbs. Trials 2020; doi.or/10.1186/s13063-020-04632-4

Acuña Castroviejo D y colbs. J Pineal Res 2020; doi:10.111/jpi.12683